L'INNÉ ET L'ACQUIS - LA NARCOLEPSIE, UNE MALADIE AUTO-IMMUNE

La physiopathologie de la narcolepsie reste à élucider et certaines hypothèses ouvrent des voies passionnantes de recherche. Les problèmes actuels reposent :

• sur l'origine génétique ou non de la maladie
• sur les rapports qui pourraient exister entre les mécanismes inducteurs du sommeil et le système immunitaire - faisant de la narcolepsie une maladie autoimmune.

La toute récente découverte des orexines A (hypocretine-1) et B (hypocretine-2) et de leur lien avec la narcolepsie relance le débat sur l'origine auto-immune de la maladie.

NARCOLEPSIE ET SYSTÈME HLA

• Soit parce que HLA DR2-DQw1 est impliqué dans un processus dysimmunitaire entrant dans la physiopathologie de la maladie - la narcolepsie entrant alors dans le cadre des maladies auto-immunes comme le diabète insulino-dépendant ou la sclérose en plaques
• Soit parce qu'un gène non immunologiquement lié à la maladie porte la susceptibilité à la narcolepsie - comme c'est le cas du gène de la 21-hydroxylase responsable de l'hyperplasie congénitale de la surrénale - et se trouve en déséquilibre de liaison avec HLA DR2-DQw1.

Chez 236 sujets apparentés au premier degrè à un narcoleptique, le risque morbide de la maladie est 46,5 fois supérieur à celui de la population générale. Il reste que 25% des cas de narcolepsie familiale sont négatifs pour HLA DQB1*0602. Il est difficile avec les données actuelles de définir exactement le mode de transmission de la maladie. On peut proposer qu'il soit le plus souvent multifactoriel incluant les gènes DRB1*1501 et DQB1*0602 (cf. tabelau ci-dessous) et un ou plusieurs facteurs de l'environnement. En effet, chez 75% des paires de vrais jumeaux examinés pour la narcolepsie, un seul des jumeaux présente la maladie - ce qui souligne l'importance des facteurs environnementaux. La recherche des facteurs environnementaux en est à ses débuts. Un stress psychologique sévère (divorce, deuil), un changement du rythme veille-sommeil, un accident, une maladie (circonstances déclenchantes) précèdent souvent de quelques semaines l'apparition des accès de sommeil et/ou de cataplexie.

UNE DECOUVERTE RECENTE : LES NEURONES A OREXINESRCOLEPSIE ET OREXINES

Les orexines A (hypocretine-1) et B (hypocretine-2) sont des peptides récemment découverts contenus exclusivement dans une population de neurones localisés dans l'hypothalamus postérieur. Ces peptides jouent un rôle dans la prise alimentaire et le contrôle du métabolisme de base - en relation avec le neuropeptide Y (NPY) :

• L'hypoglycémie induite par l'insuline entraîne une augmentation très importante du taux du précurseur des orexines
• Les souris génétiquement obèses ont une dysrégulation de l'expression des gènes des orexines
• Des microinjections d'orexines stimulent l'appétit et augmentent le métabolisme de base

Les neurones à orexines ont des projections denses sur plusieurs populations neuronales impliquées dans le maintien de l'éveil comme les neurones sérotoninergiques du raphé, les neurones nor-adrénergiques du locuc coeruleus, les neurones histaminergiques de l'hypothalamus postérieur comme sur les structures neuronales impliquées dans l'exécution du sommeil paradoxal (neurones SP-on). Ils projettent également sur le cortex et peuvent donc influencer directement l'activité corticale. En outre, ils émettent des projections vers le système limbique. Cette projection pourrait jouer un rôle crucial dans la narcolepsie du fait de l'importance du système limbique dans l'émotion (rôle des émotions dans le déclenchement des accès de cataplexie). Deux types de récepteurs ont été identifiés : le type 1 se trouve dans le tronc cérébral - le type 2 dans la partie antérieure du cerveau. Les récentes études - chez l'homme comme chez l'animal - montrent que l'inactivation des orexines entraîne une narcolepsie. Les recherches actuelles laissent la marge à deux hypothèses :

• Une action inhibitrice directe des orexines sur les systèmes exécutifs du sommeil paradoxal (neurones SP-on)
• Une action des orexines sur le cerveau antérieur - en particulier, sur le système limbique (stimuli à composante émotionnelle).

La voie de recherche actuelle est que, chez les patients narcoleptiques, les neurones à orexines auraient été détruits par une attaque autoimmune - rendant ainsi la narcolepsie très comparable au diabète juvénile insulino-dépendant où le système immunitaire détruit les cellules pancréatiques responsables de la synthèse de l'insuline. Le gène humain du précurseur des orexines est situé sur le chromosome 17q21-22, locus connu pour intervenir dans des maladies neuro dégnératives. En théorie, le traitement des narcoleptiques par des agonistes des orexines devrait permettre de traiter la maladie, les récepteurs étant à priori intacts chez la plupart des patients.