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| [LES RÉCEPTEURS DU GABA] |
MODULATIONS DE LA RÉPONSE GABAergique
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Le récepteur GABAA présente, en dehors des sites récepteurs au GABA, une variété d’autres sites récepteurs topographiquement distincts capables de reconnaître des substances pharmacologiquement actives, comme les benzodiazépines (BZDs) - les barbituriques - les neurostéroïdes - les convulsivants - l'alcool ... Ces substances agissent de manière allostérique avec les sites récepteurs au GABA et modulent la réponse GABAA.
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LES BENZODIAZÉPINES ET MOLÉCULES APPARENTÉES
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La plupart des benzodiazépines (BZD) sont des agonistes qui favorisent l'ouverture du canal Cl- par le GABA et ont donc un effet inhibiteur. Elles ont des propriétés pharmacologiques communes : elles sont anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes, myorelaxantes et peuvent avoir un effet amnésiant. Par conséquent, elles ont potentiellement les mêmes indications et les mêmes effets indésirables. Il existe cependant entre les diverses BZD des différences :
- pharmacodynamiques : certaines molécules ont un effet dominant, par exemple un effet anxiolytique ou hypnotique relativement plus important que les autres effets, sans que l'on en connaisse précisément l'explication.
- pharmacocinétiques : la rapidité et la durée d'action expliquent beaucoup des différences entre molécules et leurs indications préférentielles.
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| ANXIOLYTIQUES |
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DIAZEPAM - VALIUM |
LORAZEPAM - TEMESTA |
| HYPNOTIQUES |
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LORMETAZEPAM - NOCTAMIDE |
FLUNITRAZEPAM - ROHYPNOL |
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L'adjonction de BZD au GABA potentialise l'effet du GABA - en augmentant la fréquence d'ouverture du canal Cl-.
- Le site récepteur au GABA serait situé dans le large domaine extra-cellulaire de la sous-unité de type bêta.
- L’expression transitoire des sous-unités alpha et bêta dans des cellules transfectées donne des récepteurs GABAA fonctionnels, c’est à dire qui, en présence de GABA ou de ses agonistes, induisent un courant entrant Cl- hyperpolarisant et donc, inhibiteur. Ce courant, bloqué par les antagonistes GABAA, est potentialisé par les barbituriques alors que les BZDs sont sans effet. Par contre, lorsque la sous-unité gamma est exprimée dans les cellules transfectées en même temps que les sous-unités alpha et bêta, on obtient des récepteurs GABAA qui présentent toutes les caractéristiques précédentes plus la potentialisation par les BZDs. Ceci n’implique pas que le site récepteur des BZDs soit situé sur la sous-unité gamma mais celle-ci paraît nécessaire à l’action des BZDs.
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Les divers hypnotiques (BZDs et apparentés) se lient donc au site récepteur des BZDs, nommé w, faisant partie du complexe macromoléculaire GABAA - canal chlore (CMGC). Il existe toute une variété de complexes CMGC et l’on a proposé une nomenclature des différents types de récepteurs des BZDs. En effet, les études de déplacement de la liaison des BZDs dans les cellules transfectées exprimant les récepteurs GABAA contenant les différentes sous-unités alpha, associées aux sous-unités bêta et gamma, confirment l’hétérogénéité des récepteurs w. On distingue aujourd’hui :
- Le récepteur BDZ1 ou w1
- Le récepteur BDZ2 ou w2
- Le récepteur BDZ3 ou w3, essentiellement périphériques.
Le cortex cérébral contient à la fois des récepteurs w1 et w2. Les sites w1 sont surtout présents au niveau du cortex sensoriel et moteur. Plus fréquents dans la moelle épinière, les sites w2 sont surtout présents au niveau des systèmes limbique (hippocampe) et extra-pyramidal.
Les différences de sélectivité des BDZ et molécules apparentées à l’égard des récepteurs w1 et w2 peuvent expliquer les seuils d’activité très différents de leurs effets hypnotique et sédatif, anxiolytique, myorelaxant et anticonvulsivant. Les BDZ «classiques», qui agissent sur les récepteurs w1 et w2 de façon non sélective, exercent des activités myorelaxantes et anticonvulsivantes préférentielles par rapport à leurs effets sédatifs, qui n’apparaissent qu’à doses très élevées. A l’inverse, le Zolpidem (STILNOX®), qui montre une affinité sélective pour les récepteurs w1, a une activité sédative et hypnotique prédominante par rapport aux effets myorelaxants et anticonvulsivants, pratiquement absents.
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| Les benzodiazépines favorisent la survenue des apnées dans le sommeil. Les récepteurs aux barbituriques ainsi qu'à certaines hormones stéroïdes comme les dérivés de la progestérone potentialisent également la réponse du récepteur GABAA. L'effet sédatif de la progestérone, après sa transformation en alloprogestérone, s'expliquerait ainsi. Des stéroïdes de synthèse dits neuroactifs pourraient avoir un intérêt dans le traitement de l'épilepsie, l'insomnie et l'anxiété. |
| [ALCOOL ET RÉCEPTEUR GABAA] |
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