Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont les derniers nés de la famille des antidépresseurs. Comme leur nom l'indique, les ISRS diminuent la recapture de la sérotonine dans le neurone pré-synaptique. Davantage de neurotransmetteur reste donc dans la fente synaptique et ce, plus longtemps - ce qui permet de compenser le taux anormalement bas de sérotonine des sujets déprimés. Les ISRS diffèrent des tricycliques car ils ne bloquent que les transporteurs de la recapture de la sérotonine. Ils affectent toutefois indirectement la noradrénaline, puisque ses taux sont intimement liés à ceux de la sérotonine et qu'en élevant le taux de celle-ci, on élève également le taux de celle-là. Les ISRS produisent généralement moins d'effets secondaires que les IMAO ou les tricycliques. Grâce à leur spécificité, ils n'influencent ni l'histamine, ni la tyramine ni l'acétylcholine. Ils peuvent néanmoins provoquer des nausées, des diarrhées, des maux de tête, une baisse de libido ou des tremblements qui disparaissent après le premier mois d'utilisation - 3 semaines de traitement étant nécessaire à l'apparition de leurs effets cliniques. Les ISRS sont la fluoxétine (Prozac), le citalopram (Celexa), la fluvoxamine (Luvox), la sertraline (Zoloft) et la paroxétine (Paxil). Ces substances sont aussi utilisées dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs, des attaques de panique et du syndrome de stress post-traumatique.